文/集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司　盧蓓

1、前言

今年年初，國家食品藥品監(jiān)督管理總局與國家衛(wèi)生計生委聯(lián)合發(fā)出通知，任何醫(yī)療機(jī)構(gòu)不得開展基因測序臨床應(yīng)用，已經(jīng)開展的要立即停止，仍繼續(xù)開展的，衛(wèi)生行政部門要依法依規(guī)予以查處。這一事件引發(fā)了大眾以及媒體對臨床診斷用基因測序的關(guān)注。

對于基因測序用于臨床診斷來說，最廣為人知的是美國影星安吉麗娜·朱莉通過基因檢測，選擇手術(shù)切除乳腺以降低患乳腺癌風(fēng)險。2011年去世的蘋果公司創(chuàng)始人史蒂夫·喬布斯患癌時，也曾接受過全基因測序。自從十多年前人類全基因組測序完成以來，科學(xué)家們一直試圖從基因的角度，分析、預(yù)測某個人未來罹患某種疾病的風(fēng)險和幾率以及針對某個人的基因特征來選擇性用藥。近年來，相關(guān)研究工作獲得了越來越多的進(jìn)展，這些研究結(jié)果就催生了一門新的學(xué)科：個體化醫(yī)學(xué)（personalized medicine）。

 2、個體化醫(yī)學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀

個體化醫(yī)學(xué)是指，基于個體情況給予適應(yīng)的治療方案或者針對個體預(yù)測其罹患疾病的風(fēng)險，目前在腫瘤治療領(lǐng)域所開展的靶向治療、基因診斷和治療等等事實上都是個體化醫(yī)學(xué)理念在現(xiàn)實中的應(yīng)用。個體化醫(yī)學(xué)包括個體化的疾病易感性預(yù)測和個體化治療（personalized therapy）（個體化用藥）。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有疾?。ǔ鈧忍厥馇闆r）都與基因相關(guān)，其中易感基因與疾病的發(fā)生關(guān)系密切。當(dāng)接觸某些不良因子或不良環(huán)境時，易感人群（攜帶疾病易感基因人群）的疾病發(fā)病率可顯著高于不攜帶疾病易感基因的人群，達(dá)到幾倍、甚至幾十倍。另一方面，不同個體對于同一藥物治療同樣反應(yīng)迥異，某些藥物只對特定人群有效（例如白種人或黃種人），而某些藥物在個體之間的有效劑量差異巨大（可達(dá)上百倍）。例如，顯示有BRCA1基因突變者，患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險分別是50%-85%和15%-45%，有BRCA2基因突變者，患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險分別是50%-85%和10%-20%。再例如，帕尼單抗（Vectibix，Panitumumab）用于治療表達(dá)EGFR的轉(zhuǎn)移性直腸結(jié)腸癌，但是不適用于在密碼子12或13帶有KRAS突變的患者。因此，如果能夠通過個體化易感性預(yù)測和個體化治療將最優(yōu)的治療方案用于每個特定個體，那么毫無疑問將會大大改善治療效果，甚至于將會決定治療的成敗，也就是說個體化醫(yī)學(xué)的發(fā)展并應(yīng)用于臨床將會為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)帶來一場革命性的變革。

在美國，2008年，PCAST（美國總統(tǒng)科學(xué)技術(shù)咨詢委員會）向當(dāng)時的布什總統(tǒng)和國會遞交了一份報告--《優(yōu)先發(fā)展個體化用藥》，其中提出政府如何在政策層面引導(dǎo)和推動個體化用藥的發(fā)展和應(yīng)用。美國衛(wèi)生部（HHS）從2007年 -2010年，每年都推出一份報告，指導(dǎo)基因檢測與個體化用藥、公共健康等方面的研究和應(yīng)用（束洪福，中國科技財富，2013年11月5日）。

在我國，早在2005年，國家藥監(jiān)局針對化學(xué)藥物的臨床試驗指南中，提出了遺傳基因分型的意見。而據(jù)路透社2011年的一份研究報告，中國科技部和國家自然基金資助的藥物基因研究金額，在全世界排名第三，僅次于美國國立衛(wèi)生院（NIH）和美國癌癥研究院（NCI）。在十一五規(guī)劃中，科技部對藥物基因研究投入了大量資金，在十二五規(guī)劃中，又開展了藥物基因研究的重大專項課題，為10個研究單位，投入了2億元研究經(jīng)費（束洪福，中國科技財富，2013年11月5日）。

可見，個體化醫(yī)學(xué)在全世界范圍內(nèi)都已經(jīng)成為眾多研究人員和企業(yè)爭相追逐的熱點領(lǐng)域，每年都有大量的新發(fā)現(xiàn)、新技術(shù)問世。但是目前，在我國，個體化醫(yī)學(xué)的發(fā)展卻面臨著技術(shù)、法規(guī)和商業(yè)上的諸多困局，其中現(xiàn)行《專利法》的規(guī)定以及專利審查實踐已經(jīng)阻礙了個體化醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

 3、《專利法》的規(guī)定以及現(xiàn)行的審查實踐

在專利法上，出于人道主義的考慮和社會倫理的原因，包括我國在內(nèi)的絕大多數(shù)國家的專利法都將疾病的診斷治療方法排除在能夠授予專利權(quán)的主題范疇之外，但是，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是一個高度依賴技術(shù)進(jìn)步和科技創(chuàng)新的產(chǎn)業(yè)，并因此與專利保護(hù)密切相關(guān)，如果真的將所有疾病診斷治療方法相關(guān)發(fā)明都排除出專利保護(hù)的范圍，將會大大地打擊醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，因此這些國家中的絕大多數(shù)（如果不是全部的話）又同時規(guī)定“以用途來限定的產(chǎn)品制備方法權(quán)利要求”或者“制藥用途型權(quán)利要求”（如化合物X用于制備治療疾病Y的藥物的方法/用途）可以授予專利權(quán)。但是，實際上，這種權(quán)利要求所述的“制備方法”只不過是一種旨在避開“手術(shù)、診斷和治療方法不能授予專利權(quán)”這一法律限制而精心炮制出來的一種權(quán)利要求“撰寫技巧”而已，它真正想要保護(hù)的還是一種醫(yī)療用途（參見尹新天，《中國專利法詳解》，2011年版，348頁）。

至于醫(yī)藥用途發(fā)明的具體撰寫形式，各個國家又有不同的作法。例如，在歐洲，曾經(jīng)采用過“以用途限定的產(chǎn)品權(quán)利要求”、“以用途限定的方法權(quán)利要求”、“以用途限定的產(chǎn)品制備方法權(quán)利要求”（此方式與我國的“制藥用途型”權(quán)利要求類似）等方式，2007年之后，歐洲專利局統(tǒng)一對第一醫(yī)藥用途和第二醫(yī)藥用途發(fā)明采用“以用途限定的產(chǎn)品權(quán)利要求”的形式來進(jìn)行保護(hù)。2010年之后，歐洲已經(jīng)不再承認(rèn)“制藥用途型權(quán)利要求”的合理性。

而在我國，目前仍然采用“制藥用途型”權(quán)利要求對醫(yī)藥用途進(jìn)行保護(hù)（不區(qū)分第一醫(yī)藥用途和第二醫(yī)藥用途）。

《審查指南》（2010年版）第二部分第十章２.２節(jié)和4.5.2節(jié)規(guī)定：

物質(zhì)的醫(yī)藥用途如果是用于診斷或治療疾病，則因?qū)儆趯＠ǖ诙鍡l第一款第（三）項規(guī)定的情形，不能被授予專利權(quán)。但是如果它們用于制造藥品，則可依法被授予專利權(quán)。

物質(zhì)的醫(yī)藥用途如果以“用于治病”、“用于診斷病”、“作為藥物的應(yīng)用”等等這樣的權(quán)利要求申請專利，則屬于專利法第二十五條第一款第（三）項“疾病的診斷和治療方法”，因此不能被授予專利權(quán)；但是由于藥品及其制備方法均可依法授予專利權(quán)，因此物質(zhì)的醫(yī)藥用途發(fā)明以藥品權(quán)利要求或者例如“在制藥中的應(yīng)用”、“在制備治療某病的藥物中的應(yīng)用” 等等屬于制藥方法類型的用途權(quán)利要求申請專利，則不屬于專利法第二十五條第一款第（三） 項規(guī)定的情形。

上述的屬于制藥方法類型的用途權(quán)利要求可撰寫成例如“化合物Ｘ作為制備治療Ｙ病藥物的應(yīng)用”或與此類似的形式。

 因此，如上所述，對于一種已知藥物的治療用途，在我國只能通過制藥用途型的權(quán)利要求來獲得保護(hù)。而對于制藥用途型權(quán)利要求的新穎性，《審查指南》（2010年版）在第二部分第十章5.4節(jié)又規(guī)定，其新穎性審查應(yīng)考慮以下方面：“（4）給藥對象、給藥方式、途徑、用量及時間間隔等與使用有關(guān)的特征是否對制藥過程具有限定作用。僅僅體現(xiàn)在用藥過程中的區(qū)別特征不能使該用途具有新穎性”。《審查操作規(guī)程·實質(zhì)審查分冊》（2011年第1版）在第十章2.3.1.2節(jié)規(guī)定：“通常，給藥對象的種屬、年齡、性別等方面的區(qū)別不會給制藥用途權(quán)利要求帶來新穎性。如果給藥對象的不同導(dǎo)致所治療疾病不同，則制藥用途權(quán)利要求具備新穎性”。其中，并未明確規(guī)定給藥對象基因分型的區(qū)別是否能夠帶來新穎性。但是，在真正的審查實踐中，審查員往往一概將給藥對象的特征視為對制藥過程沒有限定作用，從而認(rèn)定其不能使制藥用途型權(quán)利要求具有新穎性。

而另一方面，對于個體化醫(yī)學(xué)來說，尤其是對于個體化治療（個體化用藥）來說，一項新發(fā)明的核心價值及其對現(xiàn)有技術(shù)的貢獻(xiàn)往往就在于對治療對象的區(qū)分（這種區(qū)分的一種常見方式是基因分型），而在對治療對象做出了這種區(qū)分之后，只需對患者施用已知的藥物就能夠獲得更好的治療效果。而且，特別需要注意的一點是，藥物與其他商品不同，一個患者選擇服用了一種藥物，就意味著其不服用治療同一疾病的其他藥物，那么如果其所選的藥物對他事實上無效的話，那么他就將付出延誤治療甚至生命的代價。因此，個體化用藥的發(fā)明對于改善治療來說是非常有意義的，并且將會挽救大量患者的生命。例如，波立維（Plavix）是一種目前在世界范圍內(nèi)使用最廣泛的噻吩吡啶類抗血小板藥，用于急性冠脈綜合征、冠脈支架術(shù)和冠心病的治療。但是，臨床上發(fā)現(xiàn)不同的病人卻有不同的療效，有14%的病人服用氯吡咯雷無效。后來經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，氯吡咯雷的療效與CYP2C19基因型有關(guān)，F(xiàn)DA建議病人在服用氯吡咯雷之前先進(jìn)行CYP2C19基因型的檢測。

根據(jù)上面的討論，一方面我國專利法的現(xiàn)行審查實踐不認(rèn)可“治療對象”特征對“制藥用途型”權(quán)利要求新穎性的貢獻(xiàn)，從而使得個體化醫(yī)學(xué)（尤其是個體化治療）領(lǐng)域的發(fā)明在實踐中經(jīng)常由于不滿足新穎性的要求而遭到審查員的駁回，相當(dāng)于拒絕授予任何個體化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)明的專利權(quán)，也就是說，對于研發(fā)個體化醫(yī)學(xué)的企業(yè)來說，有非常大的可能，其所研發(fā)的項目將得不到專利的保護(hù)。而另一方面，這些個體化醫(yī)學(xué)（個體化用藥）的發(fā)明又有著重大的醫(yī)學(xué)意義，而且蘊含了巨大的商業(yè)價值。眾所周知，任何醫(yī)藥相關(guān)領(lǐng)域的研發(fā)都需要投入巨額的資金，而且醫(yī)藥領(lǐng)域的技術(shù)很難通過技術(shù)秘密等專利之外的方式進(jìn)行保護(hù)，如果研發(fā)的項目無法得到專利的保護(hù)，那對企業(yè)來說，往往意味著完全無法防止競爭對手的仿制和低價競爭，這樣的結(jié)果無疑將極大的打擊相關(guān)企業(yè)在這一領(lǐng)域投入研發(fā)的積極性。因此，目前的專利法在“個體化醫(yī)學(xué)”領(lǐng)域的規(guī)定和實踐完全起不到促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的目的，有悖于專利法設(shè)立的初衷。

從扶持民族產(chǎn)業(yè)、大力發(fā)展國內(nèi)制藥企業(yè)的角度來看，對藥品專利保護(hù)尺度的適當(dāng)把握的確在這方面曾經(jīng)起到過重要的作用。但是，藥品專利保護(hù)的尺度把握是一柄雙刃劍，過于嚴(yán)格的專利審查在抵制跨國藥廠的同時也一樣束縛了本土新興生物醫(yī)藥企業(yè)的發(fā)展。自從進(jìn)入21世紀(jì)以來，中國生物技術(shù)與生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)飛速進(jìn)步，與世界先進(jìn)水平的差距已經(jīng)越來越小。例如，2011年中國首個自主知識產(chǎn)權(quán)藥物凱美納上市，2012年由廈門萬泰研發(fā)的世界首個戊型肝炎疫苗益可寧上市，2012年中國科學(xué)家自主研發(fā)的艾滋病疫苗進(jìn)入二期臨床試驗。以上幾個例子顯示出，中國民族醫(yī)藥企業(yè)已經(jīng)走上了一條快速發(fā)展的道路，甚至有專家分析，在眾多產(chǎn)業(yè)中，我國生物醫(yī)藥雖然起步較晚，但卻有可能最先達(dá)到國際先進(jìn)水平。再者，面對傳統(tǒng)藥物研發(fā)領(lǐng)域的潛力逐漸枯竭的現(xiàn)狀，個體化醫(yī)學(xué)很可能在不遠(yuǎn)的將來出現(xiàn)爆發(fā)式增長，在這樣的發(fā)展良機(jī)面前，中國的生物醫(yī)藥企業(yè)與歐美跨國藥廠幾乎是站在同一條起跑線上，這在過去幾十上百年的歷史中是不曾有過的。

環(huán)顧世界各國，在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展中，知識產(chǎn)權(quán)尤其是專利制度對于整個產(chǎn)業(yè)的促進(jìn)作用都是舉足輕重的。可以說，沒有一個合理的專利制度，是不可能發(fā)展出世界領(lǐng)先水平的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的。因此，在這樣的情況下，筆者愚以為，目前已經(jīng)到了對法律規(guī)定或者至少對審查實踐做出適當(dāng)改變的時機(jī)，這樣才能夠給予本土生物醫(yī)藥企業(yè)以足夠的支持，從而在未來的世界醫(yī)藥版圖中占據(jù)一席之地。

 4、困局的破解方案

想要解決個體化醫(yī)學(xué)發(fā)明所面對的專利困局，無非有兩種方式：第一，從立法層面（這里所稱的立法包括《審查指南》這種部門規(guī)章），通過修改法律規(guī)定來賦予“個體化醫(yī)學(xué)”發(fā)明的可專利性；第二，則是從行政層面，在不改變現(xiàn)有法律條文的情況下，通過說理的方式將“個體化醫(yī)學(xué)”發(fā)明解釋為可區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)并且可授予專利權(quán)的發(fā)明。

下面著重討論如何從立法層面來破解個體化醫(yī)學(xué)專利困局，至于如何從行政層面來解決這一問題，筆者將在另一篇文章中單獨討論。

個體化醫(yī)學(xué)發(fā)明所面臨的困境從本質(zhì)上來看是由于“制藥用途型”權(quán)利要求的撰寫形式所致。“制藥用途型權(quán)利要求”是在1984年由瑞士專利局的一項行政裁決首先確立而后由歐洲、中國等國家普遍采用的一種撰寫方式。自從其誕生以上，其所具有的一些固有缺陷就一直存在爭議。其中與個體化醫(yī)學(xué)最為相關(guān)的是其在新穎性上具有的不確定性。由于“制藥用途型權(quán)利要求”保護(hù)的是如化合物X用于制備治療疾病Y的藥物的用途，即“制藥過程“的用途，那么從邏輯上來看，“用藥過程”的特征似乎的確對這種制藥用途沒有限定作用。進(jìn)一步分析，雖然人為地規(guī)定了“疾病”特征對該類型權(quán)利要求有限定作用，但是嚴(yán)格來說，其實“疾病”特征本身同樣是“用藥過程”的特征，而非制藥過程的特征。這就出現(xiàn)了多重的矛盾，既然“疾病”這一用藥過程的特征具有限定作用，那么就沒有理由拒絕其他“用藥過程”特征的限定作用，可是如果要認(rèn)可了“用藥過程”特征的限定作用，那就又與“制藥用途”這一主題構(gòu)成了矛盾。這種邏輯上難以自洽的情形使得專利局或法院無法對新的“給藥方案/治療方案”（例如由于對給藥對象的區(qū)分而產(chǎn)生的新治療方案）等有關(guān)技術(shù)方案提供有效的保護(hù)。

以歐洲為例，“制藥用途型”權(quán)利要求在歐洲使用了接近30年。為了消除上文所提到的這種矛盾，2010年2月19日，歐洲專利局（EPO）擴(kuò)大申訴委員會作出第G02 /08號決定今后EPO將不再承認(rèn)“制藥用途型權(quán)利要求”的合理性，同時，新的歐洲專利公約Art. 54 (5)不僅將承認(rèn)“用于新的疾病適應(yīng)癥用途”的已知藥用化合物和組合物的新穎性，還將承認(rèn)“用于已知疾病適應(yīng)癥的新的治療方法”的已知藥用化合物和組合物的新穎性，且其中的“新的治療方法”包括“新的給藥方案”。具體地，EPO采用“以用途限定的產(chǎn)品權(quán)利要求”的形式來保護(hù)醫(yī)藥用途發(fā)明，這樣的形式就避免了上述新穎性的不確定性，用途特征毫無疑義地對產(chǎn)品有限定作用，只要用途與現(xiàn)有技術(shù)存在實質(zhì)性差別，就能夠作為區(qū)別技術(shù)特征從而將新發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)區(qū)分開來，使之具有新穎性。對于個體化醫(yī)學(xué)發(fā)明來說，“給藥對象”特征顯然也是用途特征的一部分，能夠有效地使新的個體化醫(yī)學(xué)發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)區(qū)分開來，使其確定無疑地具有新穎性。這樣的權(quán)利要求形式，將會使得個體化醫(yī)學(xué)的新技術(shù)得到更強(qiáng)有力的專利保護(hù)，自然大大增強(qiáng)了新興企業(yè)的研發(fā)和創(chuàng)新熱情，從根本上促進(jìn)了生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

但是，截止到目前為止，我國仍然采用“制藥用途型權(quán)利要求”來保護(hù)醫(yī)藥用途發(fā)明。與歐洲的情況相似，我國也面臨著上述問題（例如本文所關(guān)注的個體化醫(yī)學(xué)），因此，我國的立法者們可以充分考慮將歐洲這種“以用途限定的產(chǎn)品權(quán)利要求”的形式引入我國，以解決“制藥用途型”權(quán)利要求的種種問題。但是，應(yīng)注意，歐洲的上述改革是在EPO各成員國專利法將醫(yī)生的相關(guān)行為置于“視為不侵權(quán)的例外”的制度制約下作出的。而我國新修改的《專利法》第69 條仍未將上述情形納入到“視為不侵權(quán)的例外”的范圍內(nèi)，因此我國如果要進(jìn)行上述改革，需要同時將這一“例外”制度納入法律體系，以排除將醫(yī)療行為納入侵權(quán)行為的可能性（肖鵬等，《知識產(chǎn)權(quán)》，20卷117期，2010年5月，38-45頁）。

如上所述，如果我國立法機(jī)關(guān)能夠從考慮促進(jìn)民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的角度出發(fā)，對現(xiàn)行專利法中的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行適當(dāng)?shù)男薷?，效仿歐洲，終結(jié)“制藥用途型權(quán)利要求”，從而為醫(yī)藥用途提供一種新的保護(hù)方式，那么可以想見，目前約束個體化醫(yī)學(xué)發(fā)展的專利困局將得以解脫，民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展也將迎來新的機(jī)遇。